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Gripe - causas, tratamentos e pandemias

Gripe - causas, tratamentos e pandemias

A gripe, ou influenza, é uma infecção viral altamente contagiosa que afeta principalmente o sistema respiratório. Geralmente é uma doença sazonal, com surtos anuais matando centenas de milhares de pessoas em todo o mundo. Embora raro, versões completamente novas do vírus podem infectar pessoas e se espalhar rapidamente, resultando em pandemias (uma infecção que se espalha por todo o mundo) com mortes na casa dos milhões. Os sintomas da gripe incluem febre de início súbito, tosse, espirros, coriza e mal-estar grave, embora também possa incluir vômitos, diarreia e náuseas. A gripe tem atormentado a humanidade durante séculos e, devido à sua natureza altamente variável, pode continuar a afetá-la nos próximos séculos.










O que é a gripe?

A gripe é uma infecção respiratória viral que causa sintomas semelhantes, mas mais graves do que o resfriado comum. Os sintomas da gripe podem incluir febre de início súbito, tosse, coriza ou nariz entupido e mal-estar grave (mal-estar).

A gripe às vezes também pode causar vômitos, diarreia e náuseas (principalmente em crianças pequenas), mas a gripe é principalmente uma doença respiratória e não estomacal ou intestinal.

Os sintomas se desenvolvem 1 a 4 dias após contrair o vírus. A maioria das pessoas se recupera em 2 semanas sem tratamento médico, mas a gripe pode causar complicações graves, incluindo pneumonia, bronquite e infecções nos seios da face e no ouvido.

A “temporada de gripe” geralmente dura do final do outono até a primavera. A cada ano, as epidemias de gripe causam de 3 a 5 milhões de casos de doenças graves e cerca de 290.000 a 650.000 mortes em todo o mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS).

Durante os últimos anos nos Estados Unidos, entre 12.000 e 56.000 pessoas morreram anualmente de gripe, de acordo com os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC).

O que causa a gripe?

A gripe provavelmente existe há milênios, embora sua causa só tenha sido identificada recentemente.

Um dos primeiros relatos de uma doença semelhante à influenza vem de Hipócrates, que descreveu uma doença altamente contagiosa do norte da Grécia (cerca de 410 a.C.).

A palavra influenza, no entanto, não foi usada para descrever uma doença até muitos séculos depois. Em 1357, as pessoas chamaram de epidemia em Florença, Itália influenza di freddo, que se traduz como "influência fria", referindo-se à possível causa da doença.

Em 1414, os cronistas franceses usaram termos semelhantes para descrever uma epidemia que afetou até 100.000 pessoas em Paris. Eles disseram que se originou de vent puant et tout plein de froidure, ou um “vento frio e fedorento”.

O termo influenza tornou-se comum para descrever a doença, pelo menos na Grã-Bretanha, em meados do século XVIII. Na época, pensava-se que a influência do frio (influenza di freddo), junto com influências astrológicas ou a conjunção de estrelas e planetas (influenza di stelle), causou a doença.

Em 1892, o Dr. Richard Pfeiffer isolou uma bactéria desconhecida da expectoração de seus pacientes mais doentes com gripe e concluiu que a bactéria causava a gripe. Ele o chamou de bacilo de Pfeiffer, ou Haemophilus influenzae.

Os cientistas descobriram mais tarde que H. influenzae causa muitos tipos de infecções - incluindo pneumonia e meningite - mas não gripe.

Os pesquisadores finalmente isolaram o vírus que causa a gripe em porcos em 1931 e em humanos em 1933.

Vírus influenza

Os vírus da gripe, que fazem parte da família de vírus Orthomyxoviridae, causam a gripe.

Existem quatro tipos de vírus: A e B, que são responsáveis ​​pela epidemia de gripe sazonal em pessoas; C, que é relativamente raro, causa uma doença respiratória leve e não se acredita que cause epidemias; e D, que infecta principalmente o gado e não é conhecido por afetar as pessoas.

O vírus da influenza A, que também infecta pássaros, suínos, cavalos e outros animais, é ainda dividido em subtipos com base em dois antígenos (proteínas) na superfície do vírus: hemaglutinina (H), da qual há 18 subtipos, e neuraminidase (N ), dos quais existem 11 subtipos.

O vírus específico é reconhecido por esses antígenos. Por exemplo, H1N1 refere-se ao vírus influenza A com hemaglutinina subtipo 1 e neuraminidase subtipo 1, e H3N2 refere-se ao vírus influenza A com hemaglutinina subtipo 3 e neuraminidase subtipo 2.

O Influenza B, por outro lado, é reconhecido por linhagens e cepas. Os vírus influenza B comumente vistos em pessoas pertencem a uma de duas linhagens: B / Yamagata ou B / Victoria.

Como surgem as pandemias de gripe

A gripe é um vírus em constante evolução. Ele passa rapidamente por mutações que alteram ligeiramente as propriedades de seus antígenos H e N.

Devido a essas mudanças, adquirir imunidade (ficando doente ou vacinado com uma vacina contra a gripe) a um subtipo de influenza como o H1N1 em um ano não significa necessariamente que uma pessoa está imune a um vírus ligeiramente diferente que circula nos anos subsequentes.

Mas, como a cepa produzida por essa “variação antigênica” ainda é semelhante às cepas mais antigas, o sistema imunológico de algumas pessoas ainda reconhecerá e responderá adequadamente ao vírus.

Em outros casos, no entanto, o vírus pode sofrer grandes alterações nos antígenos, de modo que a maioria das pessoas não tem imunidade ao novo vírus, resultando em pandemias em vez de epidemias.

Esta “mudança antigênica” pode ocorrer se um subtipo de influenza A em um animal pular diretamente em humanos.

Também pode ocorrer se um hospedeiro intermediário como um porco - que é suscetível à gripe aviária, humana e suína - for infectado simultaneamente por vírus influenza de duas espécies diferentes e os vírus trocarem informações genéticas para adquirir antígenos completamente novos, um processo denominado rearranjo genético.

Como a gripe se espalha

A gripe se espalha de várias maneiras: por meio de tosses ou espirros no ar, pelo toque em superfícies contaminadas como maçanetas ou teclados, por contato como apertos de mão ou abraços e pela saliva compartilhada por meio de bebidas ou beijos. Se você ficar doente, considere trabalhar ou estudar em casa enquanto se recupera, pois ir ao trabalho ou à escola pode transmitir a doença para outras pessoas.

Como prevenir a gripe

Idosos, crianças pequenas, mulheres grávidas, pessoas com doenças crônicas e aqueles com sistema imunológico comprometido têm maior probabilidade de pegar gripe. O CDC afirma que a vacina contra a gripe é a forma mais eficaz de prevenir a gripe, embora não seja infalível. Evitar o contato próximo com pessoas doentes, cobrir tosses e espirros e lavar as mãos com frequência pode ajudar a prevenir a gripe. Depois que alguém contrai a gripe, os médicos podem prescrever medicamentos antivirais para encurtar a doença e diminuir os sintomas.

A História da Gripe

Identificar pandemias a partir de relatórios históricos é um desafio, dada a falta de registros precisos e consistentes, mas os epidemiologistas geralmente concordam que o surto de influenza de 1580 é a pandemia mais antiga conhecida.

A pandemia de 1580 começou na Ásia durante o verão e depois se espalhou para a África e a Europa. Em seis meses, a gripe havia se espalhado do sul da Europa até os países do norte da Europa, e a infecção subsequentemente atingiu as Américas. O número real de mortos é desconhecido, mas 8.000 mortes ocorreram somente em Roma.

Quase 150 anos depois, surgiu outra pandemia de influenza. Tudo começou em 1729 na Rússia e se espalhou por toda a Europa em 6 meses e por todo o mundo em três anos. O rei Luís XV foi supostamente infectado e afirmou que a doença se espalhou como uma menina tola, ou Follette em francês.

Apenas 40 anos depois, em 1781, ocorreu outra pandemia. Surgiu na China, espalhou-se pela Rússia e, no ano seguinte, abrangeu a Europa e a América do Norte. Em seu pico, a infecção atingiu 30.000 pessoas a cada dia em São Petersburgo e afetou dois terços da população de Roma.

A pandemia de 1830–1833 começou na China e depois se espalhou por navios para as Filipinas, Índia e Indonésia e, finalmente, pela Rússia e pela Europa, que experimentou duas recorrências durante o período da pandemia.

Surtos apareceram na América do Norte de 1831 a 1832. Antes de terminar, a pandemia pode ter afetado 20 a 25% da população mundial.

Pandemia de gripe espanhola

A primeira pandemia de gripe "moderna" ocorreu em 1889 na Rússia, e às vezes é conhecida como "gripe russa". Atingiu o continente americano apenas 70 dias depois de ter começado e acabou afetando aproximadamente 40 por cento da população mundial.

A pandemia de gripe de 1918 às vezes é conhecida como a "mãe de todas as pandemias". A chamada pandemia de gripe espanhola foi a mais mortal da história, afetando um terço da população mundial e matando até 50 milhões de pessoas.

A gripe espanhola, a primeira pandemia conhecida a envolver o vírus H1N1, veio em várias ondas e matou suas vítimas rapidamente, muitas vezes em questão de horas ou dias. Mais soldados americanos morreram na Primeira Guerra Mundial de gripe do que de batalha.

O século 20 viu duas outras pandemias de gripe: a gripe asiática de 1957 (causada por H2N2), que matou 1,1 milhão de pessoas em todo o mundo, e a gripe de Hong Kong de 1968 (H3N2), que matou 1 milhão de pessoas em todo o mundo. Ambas as cepas de gripe surgiram de uma recomposição genética entre um vírus humano e um vírus aviário.

Em 2009, um novo vírus influenza A H1N1 surgiu na América do Norte e se espalhou pelo mundo. A pandemia de “gripe suína” afetou principalmente crianças e jovens adultos que não tinham imunidade ao novo vírus, enquanto quase um terço das pessoas com mais de 60 anos tinham anticorpos contra o vírus devido à exposição anterior a uma cepa semelhante do vírus H1N1.

Em comparação com as pandemias anteriores, a gripe suína de 2009 foi relativamente branda, apesar de matar cerca de 203.000 pessoas em todo o mundo.

Vacina contra a gripe: um alvo móvel

Logo depois que os cientistas identificaram o vírus da gripe A, os pesquisadores começaram a trabalhar na criação de uma vacina contra a gripe, com os primeiros testes clínicos começando em meados da década de 1930.

Dado o alto número de mortes de soldados da Primeira Guerra Mundial com a gripe, os militares dos EUA estavam muito interessados ​​em uma vacina contra a gripe. Durante a Segunda Guerra Mundial, os soldados americanos participaram de testes de campo sobre a segurança e eficácia da nova vacina.

Mas durante esses testes de 1942-1945, os cientistas descobriram o tipo B de influenza, necessitando de uma nova vacina bivalente que protege contra o H1N1 e o vírus B da influenza.

Depois que a pandemia de gripe asiática surgiu em 1957, uma nova vacina protetora contra o H2N2 foi desenvolvida. A OMS monitorou as cepas circulantes do vírus da gripe em vários países para determinar qual vacina contra a gripe seria necessária na próxima temporada.

Durante a pandemia de 1978, os cientistas desenvolveram a primeira vacina trivalente contra a gripe, que protegia contra uma cepa do vírus influenza A / H1N1, uma cepa do vírus influenza A / H3N2 e um vírus tipo B. A maioria das vacinas contra a gripe sazonal licenciadas nos EUA desde então têm sido trivalentes.

Em 2012, a primeira vacina quadrivalente contra a gripe que protege contra um vírus influenza B adicional foi aprovada para uso.

Cientistas da OMS e seus centros colaboradores determinam quais cepas devem ser vacinadas com base em como os vírus sofreram mutação no ano passado e como estão se espalhando, com diferentes vacinas necessárias para o hemisfério norte e sul.

Mas, dadas as incertezas envolvidas nessas estimativas, a eficácia da vacina pode variar amplamente - a vacina de 2004–2005 foi apenas 10% eficaz nos Estados Unidos, enquanto a vacina de 2010-2011 foi 60% eficaz, de acordo com o CDC.

A vacina contra a gripe de 2018–2019 foi 29 por cento eficaz contra Influenza A e B e 44 por cento eficaz na prevenção do vírus influenza A (H1N1) nos Estados Unidos.

Fontes

Lina B. (2008). “History of Influenza Pandemics.” In: Raoult D., Drancourt M. (eds) Paleomicrobiologia. Springer, Berlim, Heidelberg.
Potter, C.W. (2001). “Uma história de gripe.” Journal of Applied Microbiology.
Sophie Valtat et al. (2011). “Distribuição por idade dos casos e mortes durante a pandemia de influenza de 1889”. Vacina.
Dados da U.S. Flu VE para 2018-2019. CDC.
Lone Simonsen et al. (2013). “Global Mortality Estimates for the 2009 Influenza Pandemic from the GLaMOR Project: A Modeling Study.” PLOS ONE.
Barberis, I. et al. “História e evolução do controle da gripe por meio da vacinação: da primeira vacina monovalente às vacinas universais.” Jornal de Medicina Preventiva e Higiene 57.3 (2016): E115 – E120. Imprimir.
Paules et al. (2018). “Chasing Seasonal Influenza - The Need for a Universal Influenza Vaccine.” O novo jornal inglês de medicina.
Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness, 2005-2018; CDC.
A vacina contra a gripe está funcionando melhor do que o esperado, C.D.C. Achados; NYTimes.
Influenza sazonal, mais informações; CDC.
Como o vírus da gripe pode mudar: “Drift” e “Shift”; CDC.
Estimativa de mortes associadas à influenza sazonal nos Estados Unidos. CDC.


Qual é a diferença entre gripe sazonal e gripe pandêmica?

  • surtos acontecem todos os anos no Canadá, geralmente entre novembro e abril
  • é causada por um ou mais vírus da gripe humana que estão circulando na comunidade
  • algumas pessoas podem ter imunidade de exposições anteriores e vacinação contra a gripe
  • é raro (3 a 4 vezes por século) e pode se espalhar em múltiplas "ondas" de doenças que geralmente estão separadas por vários meses.
  • é causada por um novo ('novo') vírus da gripe
  • humanos têm pouca ou nenhuma imunidade ao novo vírus porque não foram expostos a ele antes
  • pode facilmente infectar e se espalhar entre as pessoas, levando a um surto mundial

DE ONDE VEM A INFLUENZA?

Os vírus da influenza A que carregam qualquer um dos 16 subtipos HA e nove NA conhecidos existem em pássaros selvagens e fornecem uma fonte de subtipos HA e NA antigenicamente novos para humanos. 32, 36 O surgimento na circulação humana de uma cepa de influenza com um novo subtipo por mudança antigênica causou as pandemias de 1957 e 1968 em ambos os casos, o vírus humano pós-pandêmico que circulava anteriormente importou um HA de um vírus aviário ou semelhante a uma ave não identificado. 37 Embora um dos requisitos absolutos para uma pandemia pareça ser que o HA deve mudar, não se sabe até que ponto o resto do vírus pode ou deve mudar. Em 1957, três genes do vírus da gripe humana H1N1 circulante foram substituídos por genes semelhantes aos das aves: HA, NA e uma subunidade do complexo de polimerase (PB1). Em 1968, apenas os genes HA e PB1 foram substituídos. 37, 38 O vírus da pandemia de influenza de 1918 tem um genoma semelhante ao aviário e, ao contrário dos vírus de 1957 e 1968, tem a hipótese de ter surgido por um mecanismo totalmente diferente: a adaptação de todos os oito segmentos de um genoma aviário preexistente aos humanos. 3, 39 & # x02013 41 As vias e mecanismos para essa adaptação são desconhecidos. O vírus pandêmico de 2009 surgiu por meio de outro mecanismo inteiramente. 13

Embora um subtipo de HA antigenicamente novo seja um requisito provável para o surgimento de uma pandemia, infecções humanas com vírus influenza adaptados a animais do novo subtipo de HA geralmente não foram transmitidas de forma eficiente de pessoa para pessoa, sugerindo que a adaptação humana pode ser complexa. 42 Por exemplo, o surto militar dos EUA em 1976 de um vírus influenza H1N1 adaptado a suínos resultou em transmissão limitada de pessoa para pessoa. 43, 44 Em 2003, um vírus HPAI H7N7 causou uma epizootia em aves domésticas na Holanda e se espalhou regionalmente. Antes de a epizootia ser contida, pelo menos 86 avicultores e três contatos haviam sido infectados e desenvolvido conjuntivite com ou sem uma doença semelhante à influenza. 45 Após a reemergência em 2003, a epizootia H5N1 HPAI em curso continua a produzir infecções indiretas em humanos, causando preocupação de que a adaptação humana desse vírus aos humanos possa resultar em uma pandemia. 42 Tais preocupações dependem não apenas da transmissão entre aves de criatório e humanos individuais, mas também do desenvolvimento potencial de transmissão sustentada de pessoa para pessoa. Vários grupos de casos de infecções pelo H5N1 foram relatados. 46 Embora as informações epidemiológicas tenham sido limitadas, a transmissão pessoa a pessoa do H5N1 foi sugerida em alguns casos, geralmente envolvendo membros da família. Não se sabe se isso representa uma infecção associada a um contato particularmente íntimo ou prolongado, ou a fatores do hospedeiro compartilhados, mas não identificados, que afetam o risco de infecção ou a transmissibilidade do vírus.


Opinião dos consumidores

Principais críticas dos Estados Unidos

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Este livro não era realmente o que eu pensei que seria. Eu estava procurando mais informações sobre a história da epidemia de gripe de 1918. Em vez disso, esta é mais uma descrição detalhada da gripe ao longo da história. Muitos detalhes detalhados de patologia, sintomas, tratamentos e assim por diante. Nem tantos detalhes sobre a verdadeira epidemia em 1918.

O autor acrescentou um ótimo epílogo, falando sobre como o surto de 1918 está relacionado à atual pandemia de Covid-19. Embora a tecnologia médica tenha crescido desde 1918, ainda estamos tentando descobrir como impedir a atual pandemia.

Como profissional médico, este livro me lembrou muitas das minhas aulas na faculdade. Se você tem formação médica mínima, acho que este livro pode ser um pouco mais detalhado do que você gostaria.

O narrador fez um trabalho decente, mas sua má pronúncia de muitas palavras incomodava. Sei que muitas das palavras não são aquelas que a maioria das pessoas conhece, mas se você vai narrar um livro como este, deve tentar descobrir como pronunciar corretamente os termos médicos.

Uma breve introdução à Guerra contra a Gripe. Era a combinação certa de história e ciência e era curta o suficiente para não ficar tagarelando indefinidamente, mas ainda assim você tinha uma tonelada de informações. Eu estava procurando algo que me ajudasse a entender a Gripe Espanhola e a me relacionar com nossa pandemia atual. O narrador foi capaz de ampliar o assunto com sua atuação.


Futuro

O futuro da preparação para uma pandemia de influenza: objetivos e perspectivas para a próxima década

À medida que avançamos para o futuro da preparação para uma pandemia de influenza, devemos continuar a melhorar as métricas para avaliações de risco de pandemia e nossa capacidade de responder e mitigar tais eventos. As áreas para investimento contínuo incluem vigilância e coordenação entre laboratórios de pesquisa, critérios de avaliação de risco, vacinas e terapêuticas e estratégias e mensagens claras e coesas de saúde pública. A Fig. 4 apresenta um fluxo de trabalho do sistema integrado que incorpora os elementos atuais e propostos de preparação e resposta à pandemia de influenza.

Um fluxo de trabalho esquemático da resposta ideal à pandemia, desde a detecção da vigilância pré-pandêmica até a ampla distribuição da vacina.

Vigilância

As respostas eficazes à pandemia de influenza dependem da rápida detecção e identificação de cepas emergentes. Amostragem expandida de espécies animais e infecções humanas aumenta a probabilidade de que tais cepas sejam detectadas precocemente. A colaboração contínua entre os centros de vigilância da influenza em saúde humana e animal garantirá que os reagentes sejam compartilhados, desenvolvidos e validados de maneira apropriada. Além disso, esses centros devem estar preparados para responder quando as cepas de influenza pré-pandêmica forem identificadas, incluindo a manutenção de instalações de contenção adequadas e reagentes de identificação.

Para garantir a capacidade desses centros de identificar e responder às cepas emergentes, os esforços de vigilância devem ser ampliados. O aumento do financiamento dos esforços de preparação para uma pandemia permitiria uma amostragem expandida de vírus zoonóticos, bem como o desenvolvimento de reagentes e técnicas para avaliar mais precisamente o risco apresentado por esses vírus. Além disso, o aumento do apoio a tais esforços resultaria em um arsenal maior de contramedidas, como terapêuticas, que podem ser implantadas quando cepas de influenza pré-pandêmica de alto risco são identificadas. O financiamento para a vigilância é, de maneira limitada, muito difícil de manter a longo prazo na ausência de eventos emergentes.

Pesquisa de laboratório

O estudo das taxas de mutação genética diferencial entre as RNA polimerases dependentes de RNA da influenza pode ser particularmente relevante para avaliações de risco de pandemia. Embora a taxa de mutação geral da influenza tenha sido explorada, novos métodos podem comparar as taxas de mutação entre diferentes cepas de influenza 61. Taxas de mutação mais altas estão ligadas a uma maior diversidade populacional e, portanto, têm maior potencial para escapar das respostas imunes do hospedeiro e desenvolver resistência aos antivirais 62,63. Ferramentas que podem identificar rapidamente cepas com altas taxas de mutação ou RNA polimerases dependentes de RNA com alta propensão para a introdução de mutações durante a replicação podem informar a avaliação das cepas quanto ao seu potencial pandêmico. Nossa capacidade de prever o risco de pandemia também requer um arsenal muito maior de marcadores moleculares de fenótipos virais. O sequenciamento de vírus está se tornando cada vez mais barato e de maior rendimento, e quanto mais informações pudermos obter apenas com os dados de sequenciamento, mais forte será nossa preparação.

Critérios de avaliação

Conforme nossa compreensão da dinâmica viral da influenza e da patologia da doença cresce, devemos usar esse conhecimento para expandir e refinar os critérios de avaliação para avaliar cepas pré-pandêmicas. Embora as categorias de avaliação de risco representem de forma abrangente nossa compreensão atual dos fatores que contribuem para as cepas de influenza emergentes, outros fatores virais e do hospedeiro podem desempenhar um papel subestimado na probabilidade de pandemia de influenza.

Por exemplo, sugerimos que a variabilidade da estabilidade do ácido entre HAs de diferentes subtipos deve ser considerada como um novo fator nos critérios de avaliação. Durante o ciclo de vida viral, o HA se liga aos ácidos siálicos terminais dos receptores da célula hospedeira para internalização do vírion para iniciar infecções. HA é traduzido, glicosilado e acetilado na proteína precursora trimérica HA0, que é funcionalmente inativa e não pode facilitar a endocitose ou macropinocitose para a entrada viral nas células 64,65. O precursor HA0 é ativado por meio de clivagem no complexo HA1 / HA2, um complexo de alta energia que sofre mudanças conformacionais em pH baixo para permitir a fusão da membrana 66. Esta mudança conformacional dependente do pH sugere que a estabilidade dos subtipos de HA varia em ambientes diferentes. Consequentemente, o pH em que ocorre a clivagem de HA0 difere entre os subtipos. Os subtipos de influenza endêmicos em humanos são relativamente estáveis, enquanto os subtipos emergentes em humanos têm um pH de ativação mais alto. Isolados de suínos têm valores de pH de ativação que abrangem aqueles encontrados em isolados humanos, e isolados de aves têm valores de pH de ativação de ampla gama. Mutações que alteram a estabilidade do HA ocorrem em vários subtipos em diferentes espécies 67. Portanto, a estabilidade de HA dependente do pH pode ter implicações importantes para a transmissão do vírion da gripe em hospedeiros mamíferos. Em apoio a isso, vários estudos em camundongos e furões revelaram que a estabilização do H5 contribui para o ganho de função da transmissão aérea do H5N1 em furões e facilita a replicação do trato respiratório superior 68,69,70.

Embora o mecanismo completo de estabilização de HA dependente do pH seja desconhecido, a estabilidade ambiental provavelmente desempenha um papel. Um pH de ativação mais baixo do H5N1 está associado a uma maior persistência ambiental e pode prevenir a ativação extracelular prematura no trato respiratório de mamíferos. Para compreender totalmente esse mecanismo e a associação da estabilidade do HA com a gama de hospedeiros, mais estudos são necessários. No entanto, as primeiras descobertas sobre a estabilidade do HA na adaptação viral a hospedeiros humanos sugerem que o pH de ativação do HA deve ser incluído na estrutura de avaliação de risco de influenza.

Vacinas e terapêuticas

Nossa capacidade de combater futuras pandemias de influenza reside principalmente na terapêutica e nas vacinas à nossa disposição. Quando a próxima cepa pandêmica de influenza surgir, o controle de sua disseminação será determinado por nossa capacidade de tratar pacientes infectados e evitar que outros sejam infectados. Embora nenhum tratamento único esteja disponível, seja terapeuticamente ou profilaticamente, o desenvolvimento de tais tratamentos está sendo ativamente investigado.

Até recentemente, apenas três terapêuticas antivirais úteis foram licenciadas para uso nos Estados Unidos: oseltamivir, zanamivir e peramivir. Todos os três são inibidores de NA e são mais eficazes quando tomados no início das infecções 71. Embora essas terapêuticas tenham sido benéficas, um repertório expandido de classes terapêuticas e terapêuticas é necessário para combater eficazmente as cepas de influenza sazonal e pandêmica. Por esse motivo, novas estratégias de tratamento estão sendo exploradas e desenvolvidas. Por exemplo, o baloxavir visa a atividade da endonuclease da proteína polimerase ácida da influenza, evitando assim que a polimerase desempenhe sua função essencial de captura de tampa e interrompendo a transcrição do gene da influenza 72. No entanto, já foram detectadas mutações que conferem resistência ao baloxavir, especificamente, uma mutação que causa uma substituição I38T na proteína polimerase ácida. Um isolado com essa mutação foi relatado em um paciente tratado com baloxavir no Japão 73. Embora o baloxavir ainda seja promissor, o surgimento de cepas resistentes da influenza deve continuar a ser monitorado e terapêuticas adicionais devem ser desenvolvidas.

A melhor defesa contra a gripe sazonal ou pandêmica é a vacinação. Atualmente, as vacinas sazonais são administradas anualmente - essas vacinas contêm antígenos H1N1, H3N2 e influenza B, com uma quantidade padronizada de HA como alvo antigênico primário 74. Essas vacinas são específicas para cepas com reatividade cruzada mínima e conferem eficácia protetora de 40% a 60% quando bem combinadas 75. No entanto, a reatividade cruzada limitada diminui a probabilidade de que as vacinas sazonais possam proteger contra cepas pandêmicas. Além disso, o processo de produção da vacina não é ideal durante uma pandemia. Isolar uma cepa pandêmica, cultivá-la em um estoque de sementes, propagá-la em grandes quantidades, inativá-la e purificá-la e, em seguida, distribuí-la em massa é um processo longo e complicado. Além disso, se a cepa pandêmica for altamente patogênica, os regulamentos de biossegurança determinam seu manuseio em instalações de alta contenção, limitando a capacidade de fabricação. É possível modificar geneticamente esses vírus altamente patogênicos para onde possam ser manipulados em contenção mais baixa, mas o processo associado e os testes necessários adicionam complicações e tempo ao cronograma de produção da vacina. Duas abordagens podem ser usadas para projetar vacinas mais eficazes: (1) vacinas universais contra influenza que induzem ampla reatividade cruzada contra muitos subtipos de influenza e (2) plataformas de vacina que são escalonáveis ​​e podem ser produzidas rapidamente em resposta a uma nova cepa emergente.

Vacinas universais contra influenza estão sendo investigadas 76. Vários alvos antigênicos para uma vacina de proteção mais ampla estão sendo explorados, todos com benefícios e desafios variados. Um desses alvos é NA. Os anticorpos anti-HA e anti-NA se correlacionam com a proteção contra infecção e doença, com os anticorpos anti-NA servindo como um correlato independente de proteção 77,78.

Os anticorpos anti-HA estão mais fortemente associados à prevenção de infecções, enquanto os títulos de anticorpos anti-NA se correlacionam com a redução da quantidade e duração da eliminação viral e redução da duração e gravidade dos sintomas durante as infecções 79. Os anticorpos anti-HA normalmente têm reatividade cruzada limitada devido à sua especificidade para a região da cabeça do HA, que sofre variação antigênica regular em seus epítopos 80. Os anticorpos anti-NA conferem uma maior amplitude de proteção, com os soros policlonais geralmente tendo alguma atividade inibitória limitada contra NAs do mesmo subtipo para o qual os soros foram gerados 81. Embora NA sofra variação antigênica a uma taxa mais baixa do que HA, levando a epítopos mais conservados em todas as cepas e proteção mais ampla 82,83, se essa taxa é mantida com vacinações baseadas em NA generalizadas e, portanto, pressão imune focada em NA não está claro.

O caule HA é outro alvo antigênico sob investigação. Embora a cabeça do HA sofra deriva antigênica a uma taxa considerável e seja altamente variável entre os subtipos, a região do caule do HA é mais conservada. Os anticorpos anti-HA altamente neutralizantes foram isolados de humanos, mas esses anticorpos compreendem apenas uma pequena fração de soros policlonais 84. Os anticorpos anti-haste de HA podem ser gerados por vacinação com a proteína de haste de HA sem a cabeça globular porque o domínio da cabeça é imunodominante 85. No entanto, a remoção da cabeça da proteína HA pode resultar em conformação inadequada e glicosilação do caule e, portanto, a indução de anticorpos que não reconhecem apropriadamente os epítopos do tipo selvagem 84,85. A imunização com proteínas quiméricas HA compostas da região do pedúnculo dos subtipos H1 e H3 combinados com novos domínios da cabeça aviária aos quais os humanos são virgens pode contornar esta limitação, direcionando assim seletivamente a resposta do anticorpo para o pedúnculo HA enquanto inicia os anticorpos anti-aviários 84, 86 Esta estratégia é promissora, mas as diferenças dependentes da idade na imunidade do caule anti-HA, mutantes de escape do caule do HA e autorreatividade potencial de anticorpos do caule anti-HA garantem uma exploração adicional antes que este método de vacinação seja amplamente implementado 87,88,89.

Até que uma vacina universal contra influenza seja desenvolvida, uma abordagem mais prática para a preparação para uma pandemia pode envolver o desenvolvimento de plataformas escalonáveis ​​para produzir uma vacina contra a pandemia rapidamente. Uma dessas plataformas é a produção de vacinas baseadas em mRNA. Conceitualmente, as vacinas baseadas em mRNA são bastante simples após a administração de um mRNA que codifica o alvo da vacina, o mRNA é internalizado e a maquinaria da célula hospedeira então o traduz em uma proteína que é exibida na superfície da célula para reconhecimento imunológico e passada através a via proteolítica para apresentação de peptídeos. Essas vacinas são vantajosas, principalmente no contexto de respostas pandêmicas, porque o processo de produção é rápido e escalonável, usa reações in vitro (em vez de ovos de galinha embrionados) e pode começar assim que a sequência de nucleotídeos do antígeno for conhecida. Além disso, a imunogenicidade de vacinas baseadas em mRNA pode ser ajustada pela incorporação de nucleotídeos sintéticos e encapsulando-os em vários veículos de entrega para melhorar a absorção celular 90,91.

Os primeiros estudos de vacinas baseadas em mRNA para influenza mostraram perfis de proteção promissores em camundongos, furões e suínos contra uma variedade de cepas de influenza 92. O uso de vacinas baseadas em mRNA em pandemias é particularmente destacado pela pandemia SARS-CoV-2. Vários grupos estão desenvolvendo vacinas baseadas em mRNA para SARS-CoV-2. Moderna gerou uma vacina com um mRNA que codifica o mRNA-1273 da proteína spike SARS-CoV-2. Apenas 66 dias ocorreram desde a publicação da sequência da proteína spike até a inscrição do primeiro participante do ensaio clínico de fase I, um cronograma recorde 93. A vacina de mRNA-1273 está sendo testada em um ensaio clínico de fase III e os resultados preliminares do ensaio de fase I mostram respostas robustas de anticorpos à vacina em humanos 94. Questões pendentes de segurança e eficácia permanecem, mas essas questões provavelmente serão respondidas nos próximos meses. Because mRNA can be used to produce any antigen, provided the sequence is available, this strategy may be particularly useful for influenza control. This strategy can be leveraged not only for pandemic responses but also for seasonal vaccine production, decreasing the time between strain selection and vaccine administration, thus providing more flexibility for strain selection.

The role of industry in pandemic responses

Although preparation for the next influenza pandemic falls under the purview of government-led surveillance and research, the SARS-CoV-2 pandemic demonstrated the value of industry responses when pandemic-causing viruses emerge. Pharmaceutical companies contribute considerable resources to develop antivirals, including monoclonal antibody therapies from Regeneron and Eli Lilly currently under investigation in phase III clinical trials 95 . Additionally, Moderna, Johnson & Johnson, and AstraZeneca are investigating vaccines in phase III clinical trials 96 . All of these treatments were developed and tested preclinically and clinically in collaboration with university and government research institutions, illustrating the value of these collaborations. Maintaining such partnerships will better position us to respond to future pandemics.

Public health messaging

A critical component of pandemic management is coherent and cohesive public messaging. The SARS-CoV-2 pandemic highlighted the inadequacy of scientific communication to the public, resulting in mixed messaging and unclear public health guidance. Science is an iterative process therefore, guidance and conclusions about SARS-CoV-2 pathology and management evolved as information became known. However, scientific conclusions are presented as fact rather than ever-evolving ideas, which leads to public misunderstanding of how the scientific process is conducted and the perception that experts are changing their minds. A critical component of preparing for the next pandemic, influenza or otherwise, will be restoring faith in science. We must be transparent in how we perform science and communicate our findings. Furthermore, we must be united in presenting the conclusions that only sound evidence suggests. As we cope with the effects of the SARS-CoV-2 pandemic and prepare for the next pandemic, we must restore trust in our institutions or risk unmitigated loss of human life and faith in science.

Intersection with SARS-CoV-2

Before SARS-CoV-2 emerged in late 2019, most of the influenza research community anticipated that the next pandemic would be caused by a novel influenza strain 97 . The SARS-CoV-2 pandemic raises questions about our overall pandemic preparedness and allows some reflection on the overlap of influenza risk assessments and other viruses with pandemic potential. The SARS-CoV-2 pandemic also serves as a model to evaluate our current pandemic workflow for its strengths and weaknesses.

A vital aspect of pandemic preparedness is surveillance. Influenza surveillance infrastructure and networks continuously monitor circulating strains in animal populations and identify prepandemic strains before they cross the species barrier. The GISRS has identified several prepandemic influenza strains, potentially providing a crucial advantage to prepare before the next influenza pandemic emerges and to contain such prepandemic strains.

Such networks were much less developed for SARS-CoV-2 because coronaviruses were identified only in the past two decades as potential pandemic-causing viruses 97,98 . The SARS and MERS outbreaks led to increased research on and surveillance of coronaviruses, but the time and resources to develop these surveillance and response frameworks have not been as extensive as those for influenza. This raises questions about the use of our resources, especially now that we fully understand the pandemic potential of noninfluenza viruses. Can we add to our current influenza risk assessment framework to account for other prepandemic viruses? The expertise and infrastructure developed over the past 70 years for influenza surveillance may serve as a model for coronavirus surveillance, if not directly incorporate it. We should also develop methods to identify other virus families with pandemic potential and consider expanding our surveillance to include these viruses.

Another aspect of pandemic preparedness is the ability to respond once a pandemic-causing virus emerges. For influenza, this response has two major categories: vaccines and antivirals. Routine production of seasonal influenza vaccines provides the knowledge and infrastructure needed to quickly develop, test, and produce pandemic vaccines. Prepandemic vaccines are also stockpiled for strains at high risk of causing pandemics 32,60 . Antiviral research has uncovered resistance mechanisms of different influenza strains and optimized therapies 99,100 . However, coronavirus-specific antivirals were not developed before the SARS-CoV-2 pandemic 101 .

Although the effort to develop a vaccine for SARS-CoV-2 is unprecedented and will most likely produce multiple vaccines in record time 49 , no coronavirus vaccine platforms were approved before the pandemic. Fortunately, previous and current work on SARS and MERS vaccines accelerated vaccine production, but novel noninfluenza pandemic-causing viruses will require more time for vaccine development. New vaccine platforms, such as mRNA vaccines 90,91 , which can be applied to an array of antigens, may decrease the time required for vaccine production in response to pandemics of almost any viral origin 48 .

Because influenza research has generated many laboratory tests to identify the presence of influenza and its subtypes, we are well prepared to quickly develop testing for novel strains that emerge, especially for prepandemic strains detected in influenza surveillance 54,102 . Human cases of prepandemic strains are quickly identified and closely monitored to contain any potential widespread outbreaks that may lead to a pandemic. However, when SARS-CoV-2 emerged, diagnostic testing kits required months to develop and widely distribute across the United States, which led to delayed case identification and contact tracing. Such delays are disastrous for containing or mitigating viral transmission. Therefore, the surveillance of all viruses with pandemic potential is crucial for pandemic preparedness. Testing should be developed for all potential classes of pandemic-causing viruses and be easily adapted to identify specific species or strains.

The three key lessons learned from the SARS-CoV-2 pandemic are (1) to continue and enhance the surveillance of prepandemic viruses, (2) to generate a method/platform for rapidly developing and producing pandemic vaccines, and (3) to implement strategies for prompt diagnostic testing responses. Our experience with SARS-CoV-2 will hone our pandemic preparedness workflows, including those for influenza, to better meet the challenges of pandemics in the future.


The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary.

In the early 20th century, science was sufficiently sophisticated to anticipate that influenza, which had twice reached pandemic proportions in the late 19th century, would recur, but was largely powerless to blunt the devastating impact of the 1918 (H1N1) pandemic. Since then, mankind has gained several advantages against the disease: experience of three better characterized pandemics (1918, 1957, and 1968) knowledge of influenza viruses capacity to design and manufacture vaccines and antiviral drugs to forestall (if not prevent) infection and molecular technology that may one day pinpoint the viral components that produce virulence, and thereby identify targets for more effective vaccines and drugs.

Yet the world is vulnerable to the next pandemic, perhaps even more than in 1918, when the pace and frequency of global travel was considerably less than today. As the contributors to this chapter demonstrate, there is still much to be learned from past pandemics that can strengthen defenses against future threats. The chapter begins with a review of the events of 1918, the lessons they offer, and the historical and scientific questions they raise. It describes the epidemiology and symptomology of that deadly viral strain, limited efforts toward prevention and treatment, and the resulting social disruption and its exacerbation by the actions of public officials and the media.

The chapter continues with an account of molecular studies underway to determine the origin of the 1918 virus and the source(s) of its exceptional virulence. Clues are being sought by examining viruses preserved in frozen and fixed tissues of victims of the 1918 flu. Characterization of five of the eight RNA segments of the 1918 influenza virus indicates that it was the common ancestor of both subsequent human and swine H1N1 lineages, and experiments testing models of virulence using reverse genetics approaches with 1918 influenza genes have begun in hopes of identifying genetic features that confer virulence in humans.

In a parallel effort, subsequently described, epidemiologists are analyzing death records and serological data to better understand patterns of transmission, morbidity, and mortality in past influenza pandemics. Such findings could inform planning for public health interventions to reduce the incidence of severe outcomes in future pandemics. In particular, these studies reveal a signature change in excess mortality from the elderly to younger age groups, a “pandemic age shift,” that occurred with each of the three pandemics of the 20th century. If such a shift could be recognized in incipient pandemics, it might allow sufficient time for the production and distribution of vaccine and antiviral drugs before the worst pandemic impact occurs.


Influenza - Causes, Treatments and Pandemics - HISTORY

The Medical and Scientific Conceptions of Influenza

Scientific ideas about influenza, the disease and its origins, shaped the public health and medical responses. In 1918 infectious diseases were beginning to be unraveled. Pasteur and Koch had solidified the germ theory of disease through clear experiments clever science. The bacillus responsible for many infections such as tuberculosis and anthrax had been visualized, isolated and identified. Koch's postulates had been developed to clearly link a disease to a specific microbial agent. The petri dish was widely used to grow sterile cultures of bacteria and investigate bacterial flora. Vaccines had been created for bacterial infections and even the unseen rabies virus by serial passage techniques. The immune system was explained by Paul Erhlich and his side-chain theory. Tests of antibodies such as Wasserman and coagulation experiments were becoming commonplace. Science and medicine were on their way to their complete entanglement and fusion as scientific principles and methodologies made their way into clinical practice, diagnostics and therapy.

The Clinical Descriptions of Influenza

Patients with the influenza disease of the epidemic were generally characterized by common complaints associated with the flu. They had body aches, muscle and joint pain, headache, a sore throat and a unproductive cough with occasionally harsh breathing (JAMA, 1/25/1919). The most common sign of infection was the fever, which ranged from 100 to 104 F and lasted for a few days. The onset of the epidemic influenza was peculiarly sudden, as people were struck down with dizziness, weakness and pain while on duty or in the street (BMJ, 7/13/1918). After the disease was established the mucous membranes became reddened with sneezing. In some cases there was a hemorrhage of the mucous membranes of the nose and bloody noses were commonly seen. Vomiting occurred on occasion, and also sometimes diarrhea but more commonly there was constipation (JAMA, 10/3/1918). A few physicians associated psychoses with influenza infection. One article says that "the frequency of mental disturbances accompanying the acute illness in the epidemic has been the subject of frequent comment," (JAMA, 1/25/1919) The danger of an influenza infection was its tendency to progress into the often fatal secondary bacterial infection of pneumonia. In the patients that did not rapidly recover after three or four days of fever, there is an "irregular pyrexia" due to bronchitis or broncopneumonia (BMJ, 7/13/1918). The pneumonia would often appear after a period of normal temperature with a sharp spike and expectorant of bright red blood. The lobes of the lung became speckled with "pneumonic consolidations." The fatal cases developed toxemia and vasomotor depression (JAMA, 10/3/1918). It was this tendency for secondary complications that made this influenza infection so deadly.

A military hospital ward in 1918

In the medical literature characterizing the influenza disease, new diagnostic techniques are frequently used to describe the clinical appearance. The most basic clinical guideline was the temperature, a record of which was kept in a table over time. Also closely monitored was the pulse rate. One clinical account said that "the pulse was remarkably slow," (JAMA, 4/12/1919) while others noted that the pulse rate did not increase as expected. With the pulse, the respiration rate was measured and reported to provide clues of the clinical progression. Patients were also occasionally "roentgenographed" or chest x-rayed, (JAMA, 1/25/1919). The discussion of clinical influenza also often included analysis of the blood. The number of white blood cells were counted for many patients. Leukopenia was commonly associated with influenza. The albumin was also measured, since it was noted that transient albuminuria was frequent in influenza patients. This was done by urine analysis. The Wassermann reaction was another added new test of the blood for antibodies (JAMA, 10/3/1918). These new measurements enabled to physicians to have an image of action and knowledge using scientific instruments. They could record precisely the progress of the influenza infection and perhaps were able to forecast its outcome.

The most novel of these tests were the blood and sputum cultures. Building on the germ theory of disease, the physicians and their associated research scientists attempted to find the culprit for this deadly infection. Physicians would commonly order both blood and sputum cultures of their influenza and pneumonia patients mostly for research and investigative purposes. At the military training camp Camp Lewis during a influenza epidemic, "in all cases of pneumonia. a sputum study, white blood and differential count, blood culture and urine examinations were made as routine," (JAMA, 1/25/1919). The bacterial flora of the nasopharynx of some patients was also cultured since droplet infection was where the disease disseminated. The collected swabs and specimens were inoculated onto blood agar of petri dishes. The grown up bacterial colonies were closely studied to find the causal organism. Commonly found were pneumococcus, streptococcus, staphylococcus and Bacillus influenzae (JAMA, 4/12/1919). These new laboratory tests used in the clinical setting brought in a solid scientific, biological link to the practice of medicine. Medicine had become fully scientific and technologic in its understanding and characterization of the influenza epidemic.

The therapeutic remedies for influenza patients varied from the newly developed drugs to oils and herbs. The therapy was much less scientific than the diagnostics , as the drugs had no clear explanatory theory of action. The treatment was largely symptomatic, aiming to reduce fever or pain. Aspirin, or acetylsalicylic acid was a common remedy. For secondary pneumonia doses of epinephrin were given. To combat the cyanosis physicians gave oxygen by mask or some injected it under the skin (JAMA, 10/3/1918). Others used salicin which reduced pain, discomfort and fever and claimed to reduce the infectivity of the patient. Another popular remedy was cinnamon in powder or oil form with milk to reduce temperature (BMJ, 10/19/1918). Finally, salt of quinine was suggested as a treatment. Most physicians agreed that the patient should be kept in bed (BMJ, 7/13/1918). With that was the advice of plenty of fluids and nourishment. The application of cold to the head, with warm packs or warm drinks was also advised. Warm baths were used as a hydrotherapeutic method in hospitals but were discarded for lack of success (JAMA, 10/3/1918). These treatments, like the suggested prophylactic measures of the public health officials, seemed to originate in the common social practices and not in the growing field of scientific medicine. It seems that as science was entering the medical field, it served only for explanatory, diagnostic and preventative measures such as vaccines and technical tests. This science had little use once a person was ill.

However, a few proposed treatment did incorporate scientific ideas of germ theory and the immune system. O'Malley and Hartman suggested to treat influenza patients with the serum of convalescent patients. They utilize the theorized antibodies to boost the immune system of sick patients. Other treatments were "digitalis," the administration of isotonic glucose and sodium bicarbonate intravenously which was done in military camps (JAMA, 1/4/1919). Ross and Hund too utilized ideas about the immune system and properties of the blood to neutralize toxins and circulate white blood cells. They believed that the best treatment for influenza should aim to: ". neutralize or render the intoxicant inert. and prevent the blood destruction wit its destructive leukopenia and lessened coagulability," (JAMA, 3/1/1919). They tried to create a therapeutic immune serum to fight infection. These therapies built on current scientific ideas and represented the highest biomedical, technological treatment like the antitoxin to diphtheria.

The Etiology of Influenza in 1918

During the 1890 influenza epidemic, Pfeiffer found what he determined to be the microbial agent to cause influenza. In the sputum and respiratory tract of influenza patients in 1892, he isolated the bacteria Bacillus influenzae , which was accepted as the true "virus" though it was not found in localized outbreaks (BMJ, 11/2/1918). However, in studies of the 1907-8 epidemic in the US, Lord had found the bacillus in only 3 of 20 cases. He also found the bacillus in 30% of cultures of sputum from TB patients. Rosenthal further refuted the finding when he found the bacillus in 1 of 6 healthy people in 1900 (JAMA, 1/18/1919). The bacillus was also found to be present in all cases of whooping cough and many cases of measles, chronic bronchitis and scarlet fever (JAMA, 10/5/1918). The influenza pandemic provided scientists the opportunity to confirm or refute this contested microbe as the cause of influenza. The sputum studies from the Camp Lewis epidemic found only a few influenza cases harvesting the influenza bacilli and mostly type IV pneumococcus . They concluded that "the recent epidemic at Camp Lewis was an acute respiratory infection and not an epidemic due to Bacillus influenzae ," (JAMA, 1/25/1919). This finding along with others suggested to most scientists that the Pfeiffer's Bacillus was not the cause of influenza.

In the 1918-19 influenza pandemic, there was a great drive to find the etiological agent responsible for the deadly scourge. Scientists in their labs were working hard, using the cultures obtained from physician clinics, to isolate the etiological agent for influenza. As a report early in the epidemic said, "the 'influence' of influenza is still veiled in mystery, " (JAMA, 10/5/1918). The nominated bacillus influenzae bacteria seemed to be incorrect and scientists scrambled to isolate the true cause. In the journals, many authors speculated on the type of agent-- was it a new microbe, was it a bacteria, was it a virus? One journal offered that "the severity of the present pandemic, the suddenness of onset. led to the suggestion that the disease cannot be influenza but some other and more lethal infection," (BMJ, 11/2/1918). However, most accepted that the epidemic disease was influenza based on the familiar symptoms and known pattern of disease. The respiratory disease of influenza was understood to give warning in the late spring of its potential effects upon its recrudescence once the weather turned cold in the winter (BMJ, 10/19/1918). One article with foresight stated that "there can be no question that the virus of influenza is a living organism. it is possibly beyond the range of microscopic vision," (BMJ, 11/16/1918). Another article confirmed the idea of an "undiscovered virus" and noted that pneumococccci and streptococci were responsible for "the gravity of the secondary pulmonary complications," (BMJ, 11/2/1918). The article went on to offer the idea of a symbiosis of virus and secondary bacterial infection combining to make it such a severe disease.

The investigators as they attempted to find the responsible agent for the influenza pandemic were developing ideas of infectious microbes and the concept of the virus. The idea of the virus as an infectious agent had been around for years. The articles of the period refer to the "virus" in their discussion but do not consistently use it to be an infectious microbe, distinctive from bacteria. The term virus has the same usage and application as bacillus. In 1918, a virus was defined scientifically to be a submicroscopic infectious entity which could be filtered but not grown in vitro . In the 1880s Pasteur developed an attenuated vaccine for the rabies virus by serial passage way ahead of his time. Ivanoski's work on the tobacco mosaic virus in 1890s lead to the discovery of the virus. He found an infectious agent that acted as a micro organism as it multiplied yet which passed through the sterilizing filter as a nonmicrobe. By the 1910s several viruses, defined as filterable infectious microbes, had been identified as causing infectious disease (Hughes). However, the scientists were still conceptually behind in defining a virus they distinguished it only by size from a bacteria and not as an obligate parasite with a distinct life cycle dependent on infecting a host cell.

The influenza epidemic afforded the opportunity to research the etiological agent and develop the idea of the virus. Experiments by Nicolle and Le Bailly in Paris were the earliest suggestions that influenza was caused by a "filter-passing virus," (BMJ, 11/2/1918). They filtered out the bacteria from bronchial expectoration of an influenza patient and injected the filtrate into the eyes and nose of two monkeys. The monkeys developed a fever and a marked depression. The filtration was later administered to a volunteer subcutaneously who developed typical signs of influenza. They reasoned that the inoculated person developed influenza from the filtrate since no one else in their quarters developed influenza (JAMA, 12/28/1918). These scientists followed Koch's postulates as they isolated the causal agent from patients with the illness and used it to reproduce the same illness in animals. Through these studies, the scientists proved that influenza was due to a submicroscopic infectious agent and not a bacteria, refuting the claims of Pfeiffer and advancing virology. They were on their way to discerning the virus and characterizing the orthomyxo viruses that lead to the disease of influenza.

These scientific experiments which unravel the cause of influenza, had immediate preventative applications. They would assist in the effort to create a effective vaccine to prevent influenza. This was the ultimate goal of most studies, since vaccines were thought to be the best preventative solution in the early 20th century. Several experiments attempted to produce vaccines, each with a different understanding of the etiology of fatal influenza infection. A Dr. Rosenow invented a vaccine to target the multiple bacterial agents involved from the serum of patients. He aimed to raise the immunity to against the bacteria, the "common causes of death," and not the cause of the initial symptoms by inoculating with the proportions found in the lungs and sputum (JAMA, 1/4/1919). The vaccines made for the British forces took a similar approach and were "mixed vaccines" of pneumococcus e lethal streptococcus. The vaccine development therefore focused on the culture results of what could be isolated from the sickest patients and lagged behind the scientific progress.


Influenza: are we ready?

When 100 passengers on a flight from Dubai to New York in September 2018 fell ill with respiratory symptoms, health officials were concerned that they might be carrying a serious respiratory illness called MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus) and quarantined the plane until further health checks could be completed. Testing showed that several were positive for the influenza virus, which can be easily spread when people are in close contact or in contained spaces such as airports and planes for several hours.

Influenza may not always be thought of by most people as a serious illness &ndash the symptoms of headaches, runny nose, cough and muscle pain can make people confuse it with a heavy cold. Yet seasonal influenza kills up to 650 000 people every year. That is why influenza vaccinations are so important, especially to protect young children, older people, pregnant women, or people who have vulnerable immune systems (click here for a Facebook live with Dr Martin Friede on the flu vaccine).

What most of us think of as &lsquothe flu&rsquo is seasonal influenza, so called because it comes around in the coldest season twice a year (once in the Northern hemisphere&rsquos winter, and once in the Southern hemisphere&rsquos winter) in temperate zones of the world, and circulates year-round in the tropics and subtropics.

The influenza virus is constantly mutating &ndash essentially putting on ever-changing disguises &ndash to evade our immune systems. When a new virus emerges that can easily infect people and be spread between people, and to which most people have no immunity, it can turn into a pandemic. "Another pandemic caused by a new influenza virus is a certainty. But we do not know when it will happen, what virus strain it will be and how severe the disease will be,&rdquo said Dr Wenqing Zhang, the manager of WHO&rsquos Global Influenza Programme. &ldquoThis uncertainty makes influenza very different to many other pathogens,&rdquo she said.

2018 marks the 100th anniversary of one of the most catastrophic public health crises in modern history, the 1918 influenza pandemic known colloquially as &ldquoSpanish flu&rdquo. This Spotlight focuses on the lessons we can learn from previous flu pandemics, how prepared we are for another one, and how work on seasonal flu can boost capacity for pandemic preparedness.